系统性红斑狼疮，拿什么拯救你？
图源：Pixabay
在这个人人追求健康与希望的世界，一个因病赴死的患者—沙白女士—进入大众的视野。让沙白女士选择安乐死的疾病不是生存率低下的晚期恶性肿瘤，而是一种预后并不算差的自身免疫病——系统性红斑狼疮。
撰文 | 符碧琪（南昌大学第一附属医院风湿免疫科）
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做为一种疾病，系统性红斑狼疮的历史可以追溯到公元855年。法国的基督教巡回大主教赫伯努斯首次使用“Lupus（狼疮）”这个词，将一种皮肤病形象地比作被狼咬过的伤口。这一名称的出现，标志着人们对这种疾病的早期认识[1]。
等到进入现代医学时代的十九世纪，人类对系统性红斑狼疮的认知发生了重大变化。1872年，著名医生卡波西首次报道了一种全身性、严重且可能致命的疾病，使系统性红斑狼疮开始进入公众视野。系统性红斑狼疮是风湿免疫科常见的一种自身免疫病，患病率在千分之一左右，在中国大约有一百万左右的系统性红斑狼疮患者。在这些患者中，女性的数量大约为男性的九倍，其中绝大多数为育龄期的女性。
像绝大多数复杂的免疫类疾病一样，系统性红斑狼疮的发生也是多个因素共同作用的结果。在遗传因素方面，负责呈递抗原的人类白细胞抗原（HLA）基因和多个参与不同阶段免疫反应的基因被鉴定为系统性红斑狼疮的易感基因。在环境因素方面，病毒感染（如巨细胞病毒和EB病毒等）、紫外线照射、吸烟等都会增加系统性红斑狼疮的发病风险。此外，性激素以及某些药物也被证明是该病的风险因素。
在多种风险因素的共同作用下，一些易感的个体（尤其是育龄期女性）的免疫系统出现了异常的反应，导致了免疫细胞和分子的失调以及多种自身抗体的产生，进而引发全身性血管炎。虽然系统性红斑狼疮的红斑表现在皮肤上，这一疾病能够导致多个内脏器官的损伤，包括肾脏、心脏、肺等。而内脏器官的损伤和衰竭，则是导致患者死亡的罪魁祸首。
系统性红斑狼疮发病机制简要示意图（图源：参考文献2）
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1.早期的混乱
在人类对系统性红斑狼疮的发病机制一无所知的年代，尽管医生们也为它的治疗付出过种种的努力，但并没有取得任何的成功。1818年，英国伦敦医生威伦总结道：“我无法提到任何药物对其治疗有帮助”，换句话说就是无药可治。即使到了十九世纪，多种现代药物和疗法被尝试应用到对系统性红斑狼疮的治疗上，比如水杨酸和碘仿等局部疗法以及紫外线光疗，依然未能给这一疾病的治疗带来显著改善。
2. 抗炎和免疫抑制剂的应用
系统性红斑狼疮的治疗的突破，是在医学界对这一疾病的免疫属性有了基本的认知之后。其中突破性的成就就是英国药学家亨奇发现糖皮质激素显著提升炎症性疾病的生存率，并因此获得了1950年的诺贝尔医学及生理学奖。因为糖皮质激素的应用，系统性红斑狼疮的5年生存率由30%跃升到了91%。糖皮质激素是机体内极为重要的一类调节分子，参与了免疫功能的调节，也是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂。从此以后，越来越多的抗炎和（或）免疫抑制剂被开发了出来，并且应用到了包括系统性红斑狼疮在内的免疫类疾病的治疗中，成为了这些疾病的一线药物。
3. 靶向生物学制剂
二十世纪末，生物治疗兴起给系统性红斑狼疮的治疗带来了新的方向，其中代表性的药物就是贝利尤单抗和泰它西普。因为自身抗体在系统性红斑狼疮发病过程中的至关重要的作用，B细胞—自身抗体的生成细胞--成为生物制剂疗法的主要靶点。贝利尤单抗是B淋巴细胞刺激因子（BLys）的靶向抑制剂，能够抑制自身反应性B细胞的成熟。2011年，美国食品及药品监督管理局（FDA）批准了贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的适应症，让它成为了被批准的首个治疗这一疾病的生物学制剂。2021年，由我国自主研发的同时能够抑制B淋巴细胞刺激因子以及增殖诱导配体的生物学制剂—泰它西普—由中国国家药品监督管理局批准用于对系统性红斑狼疮的治疗。除了贝利尤单抗和泰它西普，利妥昔单抗（一种针对B细胞表面分子CD20 的抗体，能够有效地剔除患者体内的B细胞）也被用来治疗难治性的系统性红斑狼疮。
4. CAR-T疗法—系统性红斑狼疮治愈的曙光
因为免疫反应的失调以及自身抗原在体内的持续存在，绝大多数自身免疫目前都不能被完全治愈，系统性红斑狼疮也不例外。但最新的科学进展，却给包括系统性红斑狼疮在内的多种自身免疫病的治愈带来了曙光，这就是近年来医学界热门的CAR-T疗法 (嵌合抗原受体T细胞免疫疗法: Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)。这种基因工程免疫疗法最初用于肿瘤，如今也被引入到一些自身免疫病的治疗中[3]。
在系统性红斑狼疮的治疗中，CAR-T疗法主要针对患者的B细胞，旨在有效清除这些细胞。与传统的利妥昔单抗相比，CAR-T疗法在清除侵入组织中的B细胞方面可能具有更深层次的效果，从而为患者带来更为理想的治疗结果。若能完全清除相关的自身抗体生成来源，且后续再生的B细胞能够正常功能，这对许多由自身抗体介导的自身免疫疾病而言，或许提供了治愈的潜在希望。当然，这一突破性的疗法还处于它的起步阶段，需要也正在被提升和完善。
系统性红斑狼疮治疗方案的发展历程（图源：文献1 ， 略有修改）
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毫无疑问，每个患者可以决定是否接受治疗，以及接受什么样得治疗方式。但当一名患者成为了公众人物，他（她）的疾病成为了百姓所讨论的话题，那么他（她）疾病的治疗和态度就有可能会影响其他的患者。在这种情况下，沙女士对系统性红斑狼疮的治疗的态度就是一个值得评论的主题。
从理性的角度来说，一名普通的系统性红斑狼疮患者可以比沙白女士在治疗上做得更好。
比如，有关资料显示沙女士拒绝激素治疗。在很多人眼中，激素带着 “依赖”、“肥胖”、“副作用大”这几个标签，这也是患者拒接激素治疗的主要理由。的确，大剂量的使用激素会带来一些副作用：短期内，糖皮质激素的并发症包括肥胖、高血压、2型糖尿病、感染易感性以及包括无菌性坏死和中风在内的不可逆损伤。长期后果包括白内障、骨质疏松性骨折和心血管疾病[4]。但需要强调的是，糖皮质激素在系统性红斑狼疮的治疗中所带来的好处是远大于其副作用的，因为它能在该病急性发作中迅速抑制免疫系统，从而缓解和控制病情。
为了尽量降低激素使用的副作用，2022年9月中华医学会风湿病学分会发布的《系统性红斑狼疮诊疗规范》中指出在维持治疗中尽可能使用小剂量糖皮质激素，也就是说激素使用的目标是尽快将剂量减少到每天≤7.5毫克，并维持所需的最低剂量。另外，其他一些抗炎和免疫抑制剂，包括羟氯喹及环磷酰胺、硫唑嘌呤、钙调神经磷酸酶抑制剂、霉酚酸酯及甲氨蝶呤等，也成为了规范治疗系统性红斑狼疮的常用药物。正是这些的抗炎和免疫制剂的应用，让患者的生存时间得到了极大的延长。
总之，做为一名普通的系统性红斑狼疮患者，接受规范化的治疗是控制病情的关键。另外，因为该病在患者个体上的表现差异很大，所需要的治疗也会有所不同，需要在积极与医生的配合过程中摸索出适合于自己的疗法。大量的系统性红斑狼疮患者，因为接受了规范化的治疗，不仅病情得到了很好的控制，而且过上了和常人一样的生活。
关于沙女士对系统性红斑狼疮这一疾病的态度，还有一点值得关注。在她的vlog里，她身着露背短裙在海滩边享受着“日光浴”。享受生活当然是一件好事，但“日光浴”却并不适合系统性红斑狼疮患者。早在十九世纪便发现日光中的紫外线可以诱导皮肤细胞产生炎症反应，并可能促进凋亡细胞的积累，会诱导皮肤炎症，还可能加重系统性红斑狼疮病情，导致肾功能损害[5]。研究显示，接受过紫外线治疗的SLE患者，其肾功能损害发生率比未暴露者高出20%至30%[6]。这点也可能是导致她的疾病持续进展不容忽视的因素。
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在系统性红斑狼疮进展到严重的阶段，沙女士因为肾脏功能的损伤不得不接受透析，不堪疾病折磨的她选择了安乐死，这份勇气和坦然赢得了不少人的尊敬。诚然，坦然赴死是个人的自由，也需要不小的勇气。但做为医生，我想说的是，即使系统性红斑狼疮进展到这一阶段，患者还是有更好的选择。
对于晚期系统性红斑狼疮患者，治疗选择正逐渐多样化，尤其是CAR-T疗法的崛起。临床研究表明，CAR-T治疗能够有效改善系统性红斑狼疮患者的健康状况，甚至在多次治疗无效的情况下也能产生积极效果。比如，2024年美国风湿病学会将分享靶向CD19的CAR-T疗法CC-97540的初步临床结果（详见美国风湿病学会 ACR官网）。该疗法中，患者经过血液采集和细胞工程改造后接受治疗，初步数据显示良好的安全性与有效性，尤其在难治性系统性红斑狼疮患者中表现突出[7]。
与此同时，对于肾功能严重受损的系统性红斑狼疮患者来说，肾移植作为终末期肾病的另一重要选择，能显著提高生活质量，成功率也相对乐观。倘若能找到合适的供体，移植后的肾脏存活率可达60-70%，在一项长期随访研究中发现系统性红斑狼疮肾移植患者10年生存率达71% [8]。这一切都表明，即使在疾病的晚期，患者仍有希望和选择。
总之，对于狼疮的治疗，医学界一直在努力，而且越来越多的治疗方案，并且看到了治愈的曙光。所以，狼疮患者也请不要放弃。
致谢：感谢知识分子专栏作家商周在写作过程中给予的帮助。
1.Felten R, Lipsker D, Sibilia J, et al. The history of lupus throughout the ages. J Am Acad Dermatol. 2022,87(6):1361-1369.
2.Chan O T M, Madaio M R, Shlomchik M J, et al. Immunological reviews, 1999, 169(1): 107-121.
3.English Emily P,Swingler Rachel N,Patwa Simran et al. Engineering CAR-T therapies for autoimmune disease and beyond.[J] .Sci Transl Med, 2024, 16: eado2084.
4.中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断及治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志, 2010,14(5): 342‐346.
5.Skopelja-Gardner Sladjana,Tai Joyce,Sun Xizhang et al. Acute skin exposure to ultraviolet light triggers neutrophil-mediated kidney inflammation.[J] .Proc Natl Acad Sci U S A, 2021, 118: undefined.
6.Kolios AGA, Tsokos GC. Skin-kidney crosstalk in SLE. Nat Rev Rheumatol. 2021 May;17(5):253-254.
7.English Emily P,Swingler Rachel N,Patwa Simran et al. Engineering CAR-T therapies for autoimmune disease and beyond.[J] .Sci Transl Med, 2024, 16: eado2084.
8.ZHANG L, LEE G, LIU X, et al. Long-term outcomes of end-stage kidney disease for patients with lupus nephritis [J]. Kidney Int, 2016, 89(6): 1337-45.
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